罗氏：一家百年药企的“吸金”密码

2024 年是罗氏进入中国的第 30 个年头。

从抗流感神药“达菲”的诞生，到肿瘤新药的接棒，再到与基因泰克的传奇并购，罗氏始终走在医疗创新的前沿。

在罗氏，“先患者之需而行 (Doing now what patients need next)”绝不仅仅是句口号，今天让我们走进这家128岁的名企，一起见证这艘医药巨舰如何在风云变幻的市场中乘风破浪。

01

抗病毒“神药”是如何炼成的？

2023年2月，新冠的阴云尚未完全散去，甲流又汹涌来袭。一时间，市场上奥司他韦步上布洛芬和对乙酰氨基酚的后尘，一药难求，成为舆论关注的焦点。比起奥司他韦这个名字，人们更熟悉的可能是另一个名字“达菲”。前者是化学名，后者是罗氏公司磷酸奥司他韦的商品名。

在HIV病毒出现之前，人们研究最多的病毒感染就是流感，过去几十年来，流感的传播模式并没有怎么改变。H5N1等具有高度侵袭性的流感病毒毒株可以发生变异，很容易在人与人之间传播，引发致命的大流行，就像曾经的SARS和新冠一样。

与市面上诸多感冒药相比，抗病毒药的神奇之处在于它可以直接抗击病毒，而不是仅仅缓解感冒症状。多年来，为治疗流感，已陆续开发出磷酸奥司他韦、盐酸金刚烷胺、盐酸金刚烷乙胺、扎那米韦和帕拉米韦，新近还开发出了巴洛昔韦马博西。其中，达菲自1999年获得FDA批准以来，是最常用的药物，也是唯一的神经氨酸酶抑制剂。该药物于1995年由吉利德科学公司研发。

1992年，吉利德科学公司的科学家Norbert Bischofberger在抗微生物制剂和化疗跨学科会议 (ICAAC) 上发现，葛兰素史克公司正在研发的一种代号为GG167的化合物可能成为一种真正的抗病毒药物，但是它的化学结构不适合口服。

GG167是澳洲生物科技公司Biota的研究成果，Biota授权葛兰素史克开发上市。Biota和葛兰素史克的科学家都认为病毒主要影响的是患者的呼吸系统，所以吸入方法可能更有优势，但Bischofberger认为，患者面对口服和吸入两种给药方法时，可能更倾向于口服给药。

因此，他决定投身于开发口服抗流感药物。ICAAC结束后不久，在吉利德总部，一个10人组成的科研团队开始大力投入研发抗流感药物的项目。研究人员对分子结构作了许多设计和调整，1995年底，终于得到了代号为GS4071的化合物。

遗憾的是，人算不如天算，尽管GS4071在体外具有优异的抗甲流和乙流神经氨酸酶活性，但体内活性(小鼠)研究发现GS4071的生物利用度低下，不能开发成口服药物。好在吉利德的科学家们没有气馁，很快就找到了解决方案，通过将化合物GS4071酯化制成前体药物，这样GS4071的吸收性能就不一样了。

经过大量的系统性研究，研究人员最终选择了GS4104作为GS4071的前体药物。GS4104的性能最为全面，它可以经小鼠胃肠吸收进入血液，再在体内转化成GS4071，抗击流感病毒。至此，奥司他韦的化合物结构才最终得以确定。

1996年，罗氏获得了奥司他韦的使用权。之所以需要罗氏介入，是因为对于当时的吉利德公司,临床试验需要的资金数额是天文数字，吉利德需要找到财大气粗的财团合作。自此，奥司他韦的临床试验拉开了序幕。

试验结果十分理想。

1999年，奥司他韦成为首款在瑞士获批上市的同类药物，商品名定为达菲。同年，达菲在美国获批上市。

也许你觉得，流感只需要卧床休息，无需服药。对于大多数人来说，的确如此，但是如果发生全球性的大流行，即使只有少部分人无法康复，也会是一场灾难。2005年，世界卫生组织发出警告，禽流感呈现出全球流行的趋势，罗氏不但向世卫组织捐赠了300万盒达菲，而且在专利尚未到期的情况下提前放开了专利，上药集团和东阳光集团也藉此获得了生产授权。

02

眼科新星冉冉升起

罗氏的舒适区绝不仅仅在传染病领域，今天的罗氏聚焦于11个领域，可谓真正的“全能王”。

图1.罗氏布局领域

其中表现最亮眼的莫过于眼疾药物罗视佳®(VabysmoTM)。该药2022年1月方首次获批，2023年的销售额便已翻了三番，跻身罗氏最畅销药物排行榜前六，在很大程度上抵消了新冠相关销售断崖式下跌带来的负面影响。

图2. 数据来源：Roche Annual Report 2023

Vabysmo的适应症是老年性黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿。该产品的部分销售来自罗氏与诺华合作的药物——更早期的血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂Lucentis，这早在罗氏集团的预料之中。同时，Vabysmo也冲击了再生元和拜耳在市场上领先的VEGF抑制剂Eylea，后者去年在美国的销售下降了6%。

03

肿瘤新药接棒经典

众所周知，罗氏的主战场是肿瘤学。昔日曾有三大王牌药：利妥昔单抗 (Rituxan®美罗华®)、曲妥珠单抗 (Herceptin®赫赛汀®)、贝伐珠单抗(Avastin®安维汀®)。

利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人单克隆抗体，与CD20特异性结合，是第一款获批用于肿瘤患者的治疗性抗体，也曾在近十年时间里是最畅销的肿瘤药，2016年销售额达85.8亿美元。自1997年首次获批以来，利妥昔单抗改善了所有的B细胞恶性肿瘤的疗效，包括弥漫大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病。

上世纪九十年代早期至中期，在肿瘤学家Dennis Slamon的努力下，基因泰克资助了一项研究，目的是研发阻断HER2基因肿瘤刺激作用的抗体，曲妥珠单抗 (Herceptin®赫赛汀®)因之而生。HER2被认为是一种能使癌症发展生长的致癌基因。一开始，同其他药物一样，Herceptin®只用于治疗远端转移。但是，随着Herceptin®在转移性场景中取得成功，人们开始关注在辅助场景（可治愈的乳腺癌术后）中使用该药，于是，Herceptin又取得了同样的成功。最后，发现在手术前使用Herceptin®（新辅助治疗）也能使肿瘤明显缩小。

贝伐珠单抗 (Avastin®安维汀®)问世于19年前，是首款获批的血管生成抑制剂，可与所有循环的、可溶的VEGF-A亚型结合。起初，Avastin®只是被批准用于联合化疗治疗转移性结直肠癌。如今，Avastin®的适应症已涵盖转移性乳腺癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、卵巢癌、子宫颈癌。

前些年，这三大王牌的专利纷纷到期，份额遭到了生物类似药的侵蚀。

图3. 数据来源：Roche Finance Report 2023

但是，这三种药品去年的销售依然排在了集团的九至十一位。而且，三者的销售之和为48亿瑞士法郎，仅次于多发性硬化治疗药物，所有药物中的销冠Ocrevus。

而且整个肿瘤业务版块依然在保持增长，动力来自新的三大爆款：帕妥珠单抗 (Perjeta)、阿替利珠单抗（Tecentriq®泰圣奇®，又称T药）、恩美曲妥珠单抗（Kadcyla®赫塞莱®）。

帕妥珠单抗不仅自身已晋级罗氏肿瘤业务销冠，它与曲妥珠单抗以固定剂量组合联合而成的药物帕妥珠曲妥珠单抗注射液 (Phesgo®) 也已成长为“重磅炸弹”药物。

程序性死亡蛋白配体 (PD-L1) 抑制剂Tecentriq®已在欧盟、日本、中国、美国获批用于辅助（术后）治疗。

Kadcyla®就更不用说了，ADC的火爆在行业内人尽皆知。早在2013年，Kadcyla就获得了FDA批准上市，成为全球首款靶向HER2的ADC，也是全球首款被用于实体瘤的ADC。2019年，又解锁了HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助（术后）治疗。

任何时候，前进的道路都不会一帆风顺，即使强大如罗氏，遭遇挫折也是在所难免。例如，采用Tecentriq®和Avastin®联合治疗的IMbrave050研究在早期肝癌试验中达到了无复发生存期的目标，但是总生存期呈现过短且负面的趋势，使得罗氏无法向FDA申请批准。而在辅助的头颈癌和三阴性乳腺癌的试验中，此疗法也失败了。

而且，默克的帕博利珠单抗(Keytruda®) 已快速获得了FDA的批准，有可能限制Tecentriq®的增长潜力。Keytruda®能覆盖广大非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者人群，总生存期令人羡慕。

另一方面，根据DESTINY-Breast03研究成果，在经受过治疗的转移性her2阳性乳腺癌确诊患者中，第一三共/阿斯利康注射用德曲妥珠单抗（Enhertu®优赫得®）的12个月无进展生存率是Kadcyla®的一倍多。

血液学方面，泊罗妥珠单抗（Polivy®优罗华®）是同类首创靶向CD79b的ADC，具有抗B细胞分裂的活性。CD79b是弥漫大B细胞淋巴瘤的主要靶点，在90%的快速增殖B细胞中表达。去年，Polivy®通过了FDA和国家药品监督管理局的严格审查，获得了一线治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的批准，在一年内实现了销售近乎翻倍。

图4. 数据来源：Roche Finance Report 2023

同样以弥漫大B细胞淋巴瘤为适应症的格菲妥单抗（Columvi®高罗华®）去年也获得了FDA和国家药品监督管理局的批准。它与Polivy®不同之处在于Polivy®用于一线治疗，而Columvi®用于至少已尝试过两线系统治疗的患者。

Columvi®是首个也是唯一一个治疗复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的CD20xCD3 T细胞双特异性抗体，是罗氏行业领先的CD20xCD3 T细胞双特异性抗体临床研发计划的一部分。罗氏在CD20xCD3双特异性药物上布局广泛，Columvi®是第二款药物，第一款是2022年底获批的LunsumioTM。

艾伯维与Genmab的Epkinly®仅比Columvi®早几周获得批准，所以现在罗氏在双特异领域的竞争对手是艾伯维/Genmab和再生元。为了巩固自己在DLBCL的领军地位，去年9月，罗氏宣布开启三期Skyglo试验，联合Columvi®和Polivy®-R-CHP疗法，用于一线DLBCL治疗。

诊断业务方面，最大的业务版块是核心实验室，其中免疫和生化是主要增长来源，去年在中国上市了Cobas® Pro和Cobas® Pure整体解决方案，测试速度分别可达4,000测试/每小时和870测试/每小时，可满足中高通量实验室的测试需求。同时，罗氏诊断还推出了RSC_cobas t 711凝血自动化解决方案和Cobas® 5800系统，前者可大幅缩短出具凝血检测报告所需时间，后者是一种体积较小的全自动分子系统，工作流程灵活，使用简易，在广泛的需求和测试效率之间实现了完美平衡。

除了深耕内部增长，罗氏也从未停下兼并扩张的脚步，其中最重要的，或许是2009年对基因泰克的收购。

04

两强相逢，胜却人间无数

2009年3月12日，罗氏和基因泰克发表联合声明，开篇写道：“罗氏与基因泰克达成了友好协议”。协议的内容是罗氏将以468亿美元的价格收购基因泰克。

对于这笔交易，罗氏的领导层很清楚：开弓没有回头箭。虽然两家公司自上世纪八十年代起就一直以某种形式保持合作，并且，罗氏在1990年购入了60%基因泰克股份，成为后者的控股公司，但是，罗氏的高管们心知肚明：一旦并购失败，两家公司未来所有的买卖交易将永久断送。

他们之所以有这种想法，是因为已预料到收购之路并非坦途，原因有二：

一、交易发生之时，正值华尔街陷入恐慌、经济动荡下行的历史性衰退之际；

二、罗氏意在保留基因泰克锐意创新的企业家文化，正是这种文化使基因泰克从初创公司成长为杰出公司，开发出了罗氏三大销售顶流Avastin®、Herceptin®、Rituxan®。

此外，在2008年底和2009年初，双方做出并购尝试的初期阶段，彼此产生了一些敌意，围绕罗氏将以什么价格购买基因泰克所有剩余股份引发了一场战争。

而且，买家有责任以妥善的方式整合两家公司，不致引起基因泰克科学家离职。罗氏知道，自己不仅需要基因泰克的药物，还希望将基因泰克的DNA注入自己的企业文化。

同一年，辉瑞以680亿美元的价格收购了惠氏，而默克支付了410亿美元收购先灵葆雅。罗氏、辉瑞、默克都竭力在自家多个“重磅炸弹”药物专利到期前实现多样化经营，毕竟，一旦专利保护不再，仿制药公司就能自由竞争这些业务。

罗氏与基因泰克的缘分开始于上世纪八十年代进行的研究合作。彼时，基因泰克成立不过数年（基因泰克成立于1976年），主要关注研发新产品。随着产品开始在市场上站稳脚跟，基因泰克的增长呈现出“曲棍球棒”模式，销售额急速攀升，增长曲线几乎是垂直向上的。

这使得罗氏不由得对这位长期合作伙伴刮目相看。两家公司甚至在一些同样的业务和同样的客户上产生了竞争。例如，2007-2008年，罗氏和基因泰克在美国市场的类风湿关节炎药物上就有过正面交锋。

而且，罗氏高层也意识到时间已所剩不多，因为罗氏与基因泰克有一份协议，根据协议，罗氏对基因泰克产品在美国以外地区的营销享有优先权，这份协议将在2015年到期。罗氏也清楚，基因泰克的科学家是罗氏销冠药物的核心，而当时罗氏自己在美国的总部Nutley却表现欠佳。美国市场占全球市场40%的份额，举足轻重，想成为行业领袖，就必须在美国占据大块份额。

多重因素叠加起来，促使罗氏权衡利弊，最终在多个方案中选择了全资收购基因泰克。

收购之后，罗氏在美国的业务归到了基因泰克名下，基因泰克的总部成为了美国分公司的总部，原来罗氏在美国的总部Nutley成为了研发卓越中心。凭借这笔并购，罗氏一举成为集生物制药、抗肿瘤药和诊断于一身的巨头。多年来，罗氏一直信守承诺，尊重基因泰克独特的文化、品牌和身份，基因泰克背靠大树，也获得了强大的财力支持，可以说是天作之合。

05

见微知著，从管线看未来

罗氏目前的管线涵盖了肿瘤/血液学、免疫、传染病、神经学、糖尿病、眼科、罕见病等多个领域。

图5. 截至2024年7月18日

从上图亦可看出，一期二期以新分子实体为主，三期和欧美注册以追加适应症为主。

肿瘤/血液学不仅是罗氏当前的支柱业务，未来依然是重中之重。总计135条管线，肿瘤/血液学占比一半，覆盖了ADC、双抗、单抗、循环抗体、小分子、疫苗、基因疗法、融合蛋白等数个技术平台。

图6

预计未来三年，新分子实体方面，罗氏会重仓替瑞利尤单抗 (Tiragolumab) 和雷珠单抗 (Susvimo®)的注册上市；追加适应症方面，罗氏的注册重点是双特异性药物Tecentriq®和Lunsumio®及其与其它药物的联合使用和奥妥珠单抗（Gazyva®佳罗华®）。

在更远的规划中，罗氏还选择了重点布局选择性雌激素受体降解剂 (SERD) giredestrant。

在诊断业务上，罗氏的管线聚焦于四大业务版块：心血管代谢、肿瘤、神经科、传染病。罗氏认为这些疾病会加重社会的医疗负担。

图7.罗氏诊断业务版块及关注疾病/技术

06

深耕中国三十载，罗氏持续加码投资

* 本章内容参考自：「MedTrend医趋势」30岁的罗氏制药中国，官宣加码中国！

1896年在瑞士巴塞尔创立的罗氏，1994年正式进入中国市场。目前，罗氏在华拥有28款产品，覆盖8大治疗领域。

作为血液领域的领导者，罗氏与中国速度同频共振，不断革新血液疾病治疗标准，不断加速惠及中国患者的步伐。从全球第一个靶向药物美罗华在华获批起，在20余年时间带来了全球首个血友病非因子预防治疗药物舒友立乐，人源化糖基化CD20单抗佳罗华，全球首个CD79b抗体偶联物优罗华，全球首个作用于复发难治淋巴瘤的CD20/CD3双特异性抗体高罗华，不断革新侵袭性淋巴瘤和惰性淋巴瘤各线治疗规范化治疗及血友病预防诊疗新标准。值得一提的是，罗氏还成功实现了阵发性睡眠性血红蛋白尿症这一血液罕见创新药派圣凯的中国首发。

在乳腺癌领域，罗氏引领乳腺癌走向精准治愈。从2002年带来全球首个HER2阳性乳腺癌靶向治疗药物赫赛汀，到陆续引入“赫赛汀+帕捷特”双靶疗法以及国内首个ADC药物赫赛莱，再到如今拥有了全新皮下创新剂型赫赛汀皮下制剂以及Phesgo，20多年来，罗氏帮助无数中国乳腺癌患者实现从身体治愈到心理治愈再到社会功能治愈的不断升阶，让她们更少时间做病人，更多时间做自己。

深耕肺癌疾病领域多年，罗氏为中国肺癌患者带来了靶向治疗、免疫治疗等多样创新疗法，并实现了从早期到晚期的全线覆盖。其中，ALK阳性治疗领域还在不断突破，即将为中国早期肺癌患者带来持续获益，推动中国肺癌步入慢病管理时代。

在消化道肿瘤领域，罗氏创新方案推陈出新，突破生存局限，让肝癌慢病化，助力中国从消化肿瘤大国迈向消化肿瘤强国。泰圣奇联合安维汀（“T+A”疗法）作为免疫治疗时代的先行者，引领肝癌治疗从“靶向”迈向“免疫治疗”新时代。同时，罗氏积极优化管线布局，探索新的免疫治疗方案。立足中国，罗氏致力于，携手中国专家共创共建，并通过AI探索“肝癌数字化辅助决策模型”，助力肝癌诊疗交出“中国答案”。

罗氏不断带来创新抗流感药物，上至国家社稷，下达百姓药箱。从家喻户晓的抗流感药达菲，到新一代“抗流感神药”速福达，这是20年来首个获批的具有创新作用机制的抗流感药物，目前已实现医保覆盖，支持互联网医院在线购药，为中国老百姓提供全新、便利、有效的流感解决方案，并拓展了5-12岁儿童的流感治疗，为我国公共卫生健康事业发展添砖加瓦。今年，速福达又将实现本地化生产，更快惠及中国患者。

凭借在全球积累近20年眼科的丰富经验和技术储备，继往开来，罗氏将开启眼底诊疗创新领先新时代。罗氏在去年带来了全球首个眼科双特异性抗体药物罗视佳，提升广大中国眼底病患者的长期视力获益并改善他们的生活质量。

此外，罗氏在神经科学、免疫、器官移植等领域都带来了一系列长期守护中国患者的创新产品。

为进一步加码在华投资，罗氏制定了更长远的发展规划和更明确的愿景，并在30年庆典上正式宣布：

●第一，罗氏制药将全面强化包括早期研发、药品开发、生产、营销以及开放合作的端到端完整医药价值产业链，持续加码在华投资，进一步彰显罗氏对中国市场的信心和长期承诺。

●第二，罗氏制药旗下抗流感创新药速福达将在2024年实现本地化生产，这是罗氏不断升级本地化生产布局和投资、更快惠及中国患者的一个鲜明例证。

“特别值得一提就是,罗氏中国创新中心在今年1月引入了抗体偶联药物，目前在美国已经进入临床1期开发，我们也期待这款产品早一点在中国进入早期研究。” 罗氏中国创新中心负责人沈宏博士补充说。

三十而立，罗氏制药中国，正以其实际行动，书写着下一个30年的答案。

图注：罗氏制药中国30周年庆典活动

写在最后

巴塞尔是仅次于苏黎世和日内瓦的瑞士第三大城市，莱茵河在此穿城而过。1896年， 28岁的Fritz Hoffmann-La Roche成立了自己的公司F. Hoffmann-La Roche & Co.。他先人一步，承认工业化生产药物是与疾病斗争的重大进步。他的这一决定锚定了罗氏传奇历史的起点。

今天的巴塞尔，制药业极其发达，不仅是罗氏的总部，而且也是诺华的总部。

一百多年的时间长河，见证了罗氏在制药领域开拓创新的壮举：曾研发人类历史上首个年销售额达10亿美元的“重磅炸弹”地西泮（安定），曾出过三位诺贝尔医学家得主，曾凭借生物制药逆风翻盘，也曾雄踞抗肿瘤药霸主之位。

任何时代，总要有人走在前面，去探索更多可能。我们期待，下一个百年，罗氏依然锐意进取，“先患者之需而行”，为我们带来更多惊喜。

主要参考文献

National Library of Medicine ”The evolution of Tamiflu synthesis, 20 years on: Advent of enabling technologies the last piece of the puzzle?”

华腾制药”The Development History of Tamiflu Oseltamivir”

罗氏官网

RocheAnnual Report 2023

RocheFinance Report 2023

Fierce Pharma”Despite Roche's sharp COVID sales decline, eye drug Vabysmo powers major revenue win, CEO says”

Breastcancer “Enhertu Dramatically More Effective Than Kadcyla as Second Treatment for Metastatic HER2-Positive Breast Cancer”

National Library of Medicine “Past, Present, and Future of Rituximab—The World’s First Oncology Monoclonal Antibody Therapy”

Breastcenter “A BRIEF HISTORY OF HERCEPTIN® AND THE HER2 CANCER GENE”

ScienceDirect”Bevacizumab (Avastin®) in cancer treatment: A review of 15 years of clinical experience and future outlook”

Polivy®官网

GlobalNewswire “FDA approves Roche’s Columvi, the first and only bispecific antibody with a fixed-duration treatment for people with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma”

Fierce Pharma “Roche eyes earlier treatment nod after Columvi-chemo trial win in 2nd-line lymphoma”

Fierce Pharma “Finally, Roche and Genentech make a $47B deal”

Knowledge at Wharton”Anatomy of a Merger: ‘Hostile Deals Become Friendly in the End, Right?”

Roche diagnostics-day-22-05-2024

Roche Pharmaceutical Pipeline 20240718

搜狐网《揭密“抗流感神药”达菲（奥司他韦）的前世今生》

药届动态《评罗氏并购基因泰克：人才资本流失是最大风险》

新民周刊《罗氏诊断六度闪耀进博，数款新品“中国首秀”》

MedTrend医趋势：30岁的罗氏制药中国，官宣加码中国！

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