亚硝胺杂质再起波澜，Aurobindo喹那普利/氢氯噻嗪药物被召回

作者｜Dr. Yi Yang

Principal Scientist, 丹麦辉凌制药

整理排版｜药研

FDA日前宣布，印度制药公司Aurobindo Pharma 正在召回美国市场上两个批次的Quinapril/hydrochlorothiazide（喹那普利/氢氯噻嗪）问题药品，原因是亚硝胺杂质超标。

Quinapril/hydrochlorothiazide用于治疗高血压。该产品含有 2 种药物：喹那普利（Quinapril）和氢氯噻嗪（Hydrochlorothiazide）。 喹那普利是ACE (Angiotensin-converting enzyme, 血管紧张素转换酶) 抑制剂药物，通过放松血管起作用，使血液更容易流动。氢氯噻嗪属于利尿剂的药物。 它的作用是让人产生更多的尿液，这有助于身体摆脱多余的盐和水。

根据FDA的最新执法报告，总部位于新泽西州的 Aurobindo Pharma USA Inc (Aurobinodo Pharma的美国子公司)正在召回 9504 瓶喹那普利/氢氯噻嗪20 mg/12.5 mg片剂。该公司是总部位于海得拉巴的 Aurobindo Pharma 的子公司，他们发起了 II 类自愿召回。根据FDA规定，在使用或接触违规产品可能导致暂时或医学上可逆的不良健康后果，或者严重不良健康后果的可能性很小的情况下，将启动 II 类召回 (FDA将药品召回依严重程度划分为三个类型，I型召回最为严重，可能导致严重的健康问题或死亡)。受影响批次的用于治疗高血压的药物已在印度生产，并由 Aurobindo Pharma USA, Inc. 在美国市场销售。根据FDA的执法报告，该公司正在召回受影响的批次，原因是“当前的cGMP 偏差：检测到 N-亚硝基-喹那普利杂质高于可接受的每日摄入量（ADI）限制。”

自从2018年缬沙坦类药物因二甲基亚硝胺杂质超标被召回后，亚硝胺便成为了各个监管机构重点关注的内容，相关的指南文件不断更新。而受到亚硝胺杂质牵连而被召回的药物名单也在不断增长。自从2018年沙坦事件以来，一系列药物因亚硝胺杂质超出限值而被召回，其中包括缬沙坦，厄贝沙坦、氯沙坦、二甲双胍、雷尼替丁和尼扎替丁。治疗帕金森病的药物雷沙吉兰（Rasagiline，商业名称：Azilect®），以及以及治疗动脉硬化、自发的和脑炎性的帕金森病的药物奥芬那君（Orphenadrine）最近也加入了被召回的行列。此外，缬沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦与氢氯噻嗪 (HCTZ) 和氨氯地平的复方产品也从市场上召回。这些药物被三类主要“单纯亚硝胺杂质”污染（相对药物为基质的亚硝胺杂质 (NDSRI, nitrosamine drug substance related impurities )），即二甲基亚硝胺（NDMA）、二乙胺亚硝基(NDEA) 和 N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）。2020 年 8 月，FDA 发现两个新的亚硝胺杂质，即1-甲基-4-亚硝基哌嗪 (MNP) 和 1-环戊基-4-亚硝基哌嗪 (CPNP)，受污染的药物分别为利福平和利福喷丁。然而，鉴于利福平与利福喷丁的救生药属性，它们并没有被 FDA 召回，以避免市场上的缺货。这些药物中MNP和CPNP的来源仍在调查中。实际上，此次药物召回的主角Quinapril已经属于2022年“二进宫”的“再犯”。2022 年 4 月，辉瑞公司就自愿召回了 5 批Quinapril盐酸盐药物，原因正是N-Nitroso-quinapril杂质超标。

上文提到了“单纯亚硝胺”与药物为基质的亚硝胺杂质 (NDSRI, nitrosamine drug substance related impurities )。它们之间的区别在于，前者为不依赖于API分子结构的亚硝胺杂质，它们的分子结构中没有API的部分, 通常可以无差别地在相应的原料药生产过程中产生，例如表1中列举了FDA认定的六种单纯亚硝胺杂质，以及规定的各自每日允许摄入量(EMA认定的单纯亚硝胺数量更多，而且在不断更新中)。而NDSRI指的是那些药物分子本身参与亚硝胺杂质形成的类型，这些药物中通常都含有二级胺结构，为亚硝胺的形成提供了二级氨基单元，比如图1中显示的quinapril，其二级胺的结构正是产生亚硝胺杂质的必须条件之一（另一个条件自然是亚硝化物质nitrosating reagent）。

表1. FDA认定的6种可能存在于药品中的单纯亚硝胺杂质，以及ADI限值

根据EMA最近更新的指南内容，如果某种药物已形成亚硝胺类杂质NDSRI，但具体限值没有在指南中限定的话，将统一采取18 ng/天的ADI (Acceptable Daily Intake, 每日允许摄入量) 标准。FDA目前使用的标准相对宽松，为26.5 ng/天，但ANVISA (巴西国家卫生监督局), Health Canada (加拿大卫生部)， TGA (澳大利亚药品管理局) 等监管机构都遵循EMA的18 ng/天的限值标准。

N-亚硝胺的质量标准通常需要转换为 ppm 或 ppb为单位。这种换算建立在亚硝胺杂质的ADI限值 (ng/day) 和该药品的剂量（mg）的基础上，通常使用“ADI/剂量”的公式得到。对于那些剂量较大的药物来说，18 ng/day的NDSRI就有些难以承受之重的意味，它可能对应极低的ppb标准，这无论对分析手段的开发验证，原料的质量控制，以及工艺控制来说都可能构成极大的挑战。

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