在Enhertu和第一三共在全球乳腺癌治疗市场风头无两之时，在阿斯利康仍旧靠氟维司群分得巨额市场蛋糕之时，曾经雄心壮志的赛诺菲却倒在了攀向山顶的最后一公里，接连两项关键临床试验失败，让一度被视为可以席卷八十亿美元的口服SERD药物跌向谷底，经历过曙光后历经坎坷的SERD赛道，到底还有哪些挑战者，挑战者们又将如何破局？

近期DS-8201（Enhertu）在全球范围内大放异彩，先是提前4个月获得FDA批准用于治疗无法切除或转移性HER2低表达（HER2-low）乳腺癌患者，这让此前只能接受内分泌治疗以及化疗的患者有了全新选择，紧接着几天之后其再度获批成为首个治疗HER2突变阳性成人非小细胞肺癌（NSCLC）患者，对于第一三共和阿斯利康来说，乳腺癌市场的巨大蛋糕，已经送入他们嘴边了。

英吉利海峡这边是欢呼雀跃，在海峡的那头的赛诺菲在上周则迎来了一则晴天霹雳，其开发的口服SERD（选择性雌激素受体降解剂）药物Amcenestrant联合哌柏西利治疗雌激素受体阳性（ER+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌患者的III期AMEERA-5临床研究未达主要终点，赛诺菲将立即停止Amcenestrant的全球临床开发计划，预计数亿美金将打了水漂。

各类口服药-PharmSnap.cn查询

尽管近些年来赛诺菲加大了其抗肿瘤药物的开发力度，从已经商业化的PD-L1单抗Libtayo（全球商业化权益现已被再生元收回）到CD38单抗Sarclisa，再到管线中的Anti-CRACAM ADC和SHP2抑制剂，都显得在内卷化严重的抗肿瘤赛道上有些乏善可陈，而被其寄予厚望的口服SERD药物也在最关键的III期败下阵来。

仅仅在3个月前，赛诺菲就已经宣告Amcenestrant用于 ER+/HER2- 晚期或转移性乳腺癌的Ⅱ期临床研究AMEERA-3以失败告终，而现如今又面临了第二项失败导致直接钉上棺材板，对于赛诺菲，更对于口服SERD药物开发者而言，接下来的开发之路该去往何方，不免让人感到些许悲观。

01 惊喜初现，彼时一片蓝海

作为全球女性中最常见的肿瘤，乳腺癌约占所有癌症诊断的24.2%和死亡的15%，其中对于乳腺癌患者中，68%-73%的患者表现为HR阳性和HER2阴性，而内分泌治疗是上述患者中较为常见的治疗方式，其中诊疗指南推荐药物包括芳香化酶抑制剂（AI，如来曲唑）、选择性ER调节剂（SERM，如他莫昔芬）和选择性ER降解剂（SERD，如氟维司群），这些药物可通过ER抑制、调节和降解来阻断ER信号通路的传导，抑制肿瘤生长。

乳腺癌患者早期推荐使用SERM，但结果显示30%-50%患者在3-5年内会产生耐药性，而SERD可以更有效率阻断ER受体信号通路——可与乳腺癌细胞中的雌激素受体结合，阻断ER受体信号通路，同时还可诱导其降解。此外，氟维司群通过泛素-蛋白酶体途径引起 ER 降解并加速 ER 转换。临床前数据也显示由于药理学独特的拮抗机制，氟维司群可有效抑制他莫昔芬耐药肿瘤的生长。

于是氟维司群以250 mg的剂量每月注射一次被FDA在2002年首次获批用于治疗既往内分泌治疗后进展的转移性ER + 乳腺癌患者。随后氟维司群又以 500 mg 剂量给药显示生物利用度和疗效提升被批准用于治疗晚期ER + 乳腺癌，其也是目前唯一一款获批的SERD药物。

不管后来者追赶进度如何，作为一款可以解决临床未满足需求的First-in-class药物，氟维司群加上阿斯利康作为巨头的商业化能力，销售额也是一路向好，从2015年的7亿元美金到2018年达到销售峰值并超过10亿美金，尽管后来遭到仿制药上市冲击销售额下滑，但在去年仍然可以贡献超过4亿美金的销售额。

图1：阿斯利康氟维司群全球销售额

在闪光灯下氟维司群的缺点自然也是显而易见，只能用于肌肉注射首先就限制了其依从性，尽管后来尝试使用硼酸生物等排基团增加氟维司群长侧链的极性和溶解度以及增加生物利用度，但临床效果都未得到进一步验证，此外氟维司群也有一定的药效学限制，其需要用药一个月才能达到稳定状态，再加上氟维司群对ESR1突变患者的疗效也并不好，患者的治疗体验也大大下降。

但这也是First-in-class和解决未满足临床需求药物的魔力，缺点明显的氟维司群还是成长为了一款重磅炸弹药物，其他追逐者在只有一款获批药物的靶点之上，所需要明确的就是研发出生物利用度更高以及受体降解能力更强的口服SERD，以更加安全有效的药物来克服现有治疗的局限性，那么全球巨大市场必将为它敞开怀抱。

事实也证明，不管是以赛诺菲，礼来，罗氏等Big-Pharm，还是以Menarini，olema，益方生物等代表的Biotech，都已经在这条路上进行了激烈角逐。

02 千帆折戟，Biotech迎头赶上

按道理来说，在已经过临床验证的靶点之上，药物研发失败风险也应当明显低于全新靶点药物，可是有时候科学就是那么扑朔迷离，千帆竞发的入局者们就目前来看，基本以黯然告终离场。

此前走在最前面的口服SERD药物分别是赛诺菲开发的Amcenestrant，罗氏开发的Giredestrant以及Menarini开发的Elacestrant，在临床前已经早期表明其均可以与ER结合并诱导导致受体降解的构象变化，抑制表达 ER 的癌细胞的生长和存活，同时抑制具有 ESR1 突变的细胞系，具有潜在的抗肿瘤活性，口服SERD成药在即的观点也甚嚣尘上。

但现实情况却在今年直接急转直下，先是赛诺菲的AMEERA-3未达到主要终点，结果显示尽管安全性和早期研究一致，但试验未达到改善无进展生存期（PFS）的主要终点，随后不久，罗氏也宣布Giredestrant的PFS期未能超过医生选择的内分泌单药治疗的PFS期，尽管Giredestrant释放出了一些积极信号，例如ER依赖性较高的患者对该药物的获益更明显。与此同时，Gredestrant针对一线转移性乳腺癌和早期乳腺癌患者进行的其他临床试验也正在开展中，未来行动目前还尚不明确。

Giredestrant临床分析-登录pharmsnap.cn数据库查询

紧接着就是上周赛诺菲直接宣布AMEERA-5也宣告失败，直接停止Amcenestrant的全球临床开发计划，包括对早期乳腺癌的研究。

不过Menarini开发的Elacestrant倒是顺风顺水，在两个月内分别向FDA和EMA递交了上市申请，反而成了SERD赛道领跑者。

但Elacestrant的临床数据还是比较值得解读一下，其纳入的患者群既往均接受过CDK4/6抑制剂的治疗，且临床试验中有47.8%的患者为ESR1突变的患者，在符合现有的临床实践现状的前提下，患者人群受到了很大程度上的限制。

尽管在总人群和ESR1突变患者中，与标准治疗组相比，Elacestrant将患者中位无进展生存期从1.91个月延长到了2.79个月，将疾病进展或死亡风险显著降低30%，在ESR1突变亚组患者中，将疾病进展或死亡风险显著降低45%。

但令人遗憾的是，Elacestrant治疗后患者的中位PFS仅仅获益0.9个月，mOS也尚未成熟，在安全性方面，虽然整体耐受良好，但相对于氟维司群，Elacestrant的3/4级不良事件及发生比例略高。相对于其他两款口服药物，Elacestrant能否真的打开口服SERD药物的大门，为患者带来真正意义的临床获益可能还需要更多的数据和探索。

但作为一家Biotech，将一款新药成功推上NDA上市申请阶段并在同赛道中处以领头羊地位已实属不易，其时运和实力自然是缺一不可，而将患者人群缩窄相信也是作为一家Biotech评估后的最优选，在预算和人力全面落后于Big-Pharm的情况之下，这也是可以提升临床试验成功率的无奈之举，药监机构的答案，也相信会在数月后解开。

此外，由Olema开发的SERD新药OP-1250也于最近获得了FDA快速通道资格，和Menarini一样的是，Olema也是拟用于治疗接受一种或者多种内分泌疗法（至少一种为CDK4/6抑制剂）的患者，在罗氏和赛诺菲纷纷落马的情况下，OP-1250甚至有潜力成为Best-in-class药物。但同样的问题也是在PFS数据提升极其有限，换句话说，更多患者是否能真的从中受益，目前也需要打上问号。

03 在迷雾中继续前行

SERD药物的前路到底在何方，相信众多入局者已经完全迷茫，但也不得不继续在迷雾中穿行。

在前几个月在投资者日上雄心壮志宣传麾下抗肿瘤未来基石药物的赛诺菲，现已黯然离场，而罗氏在临床试验结果失败之后也迟迟没有新举动，两家巨头已经在SERD上损失惨重。

而目前还有实力一战一线治疗大临床的巨头还剩下阿斯利康，其麾下药物Camizetrant的多项Ⅲ期临床试验也正在进行中，预计将于明年初得到最终的临床结果，目前前景也尚未可知。

Camizetrant临床实验进展以及未来计划

相信在乳腺癌领域溃败之后，会有开发者逐步布局其他肿瘤适应症领域，例如卵巢癌以及子宫内膜癌，此外新兴的PROTAC技术或许也可以助一臂之力，现有研究显示 PROTAC 与 ER 结合后，会募集 E3 泛素连接酶复合物，导致 ER 的多重泛素化，最终导致蛋白酶体降解。PROTAC 可快速完全消除细胞内受体并抑制 ER 信号转导。PROTAC可以通过消除受体实现对 ER 的纯拮抗作用，而不是通过 ER 的构象变化阻断转录激活，而Arvinas正是利用了PROTAC技术结合SERD，迎来了辉瑞的青睐，双方以24.5亿美金的天价进行共同商业开发。

所以尽管前方仍旧是迷雾重重，但也并不是完全没有解题办法，可以像Menarini一样，以缩小治疗人群提升临床成功率的方法先将产品完成商业化，也可以像Arvinas一样用自身技术平台对SERD这一靶点成药性进行更深层次的探索，当然也可以继续头铁做全球大临床，一切就让临床数据说话，现在说SERD赛道走向不归路也还为时尚早。

参考资料：

1.Sanofi ASCO Preview: Addressing Unmet Needs in Breast Cancer

2.Selective Estrogen Receptor Degraders (SERDs): A Promising Strategy for Estrogen Receptor Positive Endocrine-Resistant Breast Cancer，DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00913

3.Selective estrogen receptor modulators (SERMs) and selective estrogen receptor degraders (SERDs) in cancer treatment，DOI: 10.1016/j.pharmthera.2017.12.012

4.Oral Selective Estrogen Receptor Degraders (SERDs) as a Novel Breast Cancer Therapy: Present and Future from a Clinical Perspective，doi：10.3390/ijms22157812

5.Sanofi ends development of breast cancer drug in another blow to pipeline

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